El grupo de
investigación de Expresión Génica y Cáncer, del Vall d'Hebron Instituto
de Oncología (VHIO), liderado por el doctor Joan Seoane, acaba de
publicar en la revista Nature
Communications un estudio
pionero en el que se demuestra por primera vez que elanálisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) puede ser crucial para el pronóstico, el tratamiento y la
monitorización de los tumores cerebrales. Las
concentraciones de ADN tumoral circulante de los tumores del sistema
nervioso central son muy bajas en el plasma, pero muy elevadas en el LCR.
Realizar una biopsia líquida en el LCR, que se obtiene por punción
lumbar, es una técnica mucho menos agresiva que las usadas hasta hoy para
extraer muestras de tejido cerebral, que son más invasivas y suponen un
riesgo más elevado para el paciente. Este estudio se ha llevado a cabo en
parte por una beca que la Asociación Español Contra
el Cáncer (AECC) otorgó a
Joan Seoane y que ha permitido realizar todos los estudios hasta
demostrar la viabilidad de esta idea, que cambiará sin duda el curso del
estudio del cáncer y las metástasis cerebrales. Además, se ha visto que
este ADN tumoral circulante también puede facilitar y complementar el
diagnóstico de la carcinomatosis leptomeníngea.
Conocer el tipo de tumor y sus características es imprescindible para
poder tratar cualquier tumor de forma específica y efectiva. Hasta la
fecha, la extracción de tejido de tumor cerebral para su análisis se
hacía con una biopsia por punción o cirugía, lo que ya suponía un riesgo per se para el paciente y la posibilidad
de no acceder a una parte representativa del tumor. Durante el último año
se ha desarrollado con éxito una nueva técnica, la biopsia líquida, que
permite detectar las mutaciones específicas de un tumor mediante una
muestra de plasma en el que se encuentra el ADN tumoral circulante y,
según los últimos estudios, con un mejor rendimiento que la biopsia
clásica de tejido. Es una técnica mucho menos invasiva que facilita el
procedimiento, se puede repetir para mantener el seguimiento del tumor y
permite caracterizar cada cáncer. "Con este punto de partida y los
resultados que se estaban publicando hemos buscado la manera de poder
aplicar este tipo de biopsia líquida al cáncer cerebral y a las metástasis
cerebrales precisamente por sus dificultades de acceso", explica el
Dr. Joan Seoane, director
del programa de Investigación Traslacional del VHIO, profesor
ICREA,Institución Catalana de
Investigación y Estudios Avanzadosy profesor asociado de la Universitat
Autònoma de Barcelona (UAB)
que ha liderado el estudio.
La biopsia líquida en plasma es muy útil en casos de cáncer de colon
metastásico, cáncer de mama y de pulmón pero, sin embargo, no tiene tanto
éxito con los tumores cerebrales, por múltiples causas. "Nuestra
principal limitación era que los niveles de ADN tumoral circulante de los
tumores cerebrales son muy bajos en el plasma. Pero hipotetizamos que ya
que el cerebro dispone de su propio circuito cerrado de fluido circulante
–el líquido cefalorraquídeo (LCR)–, que baña el encéfalo y la medula
espinal, y que está en contacto directo con las células tumorales, podría
ser que el LCR fuera una buena fuente de ADN tumoral", explica el
Dr. Seoane; "efectivamente, en el LCR hallamos ADN tumoral
circulante a tan altos niveles que nos permiten detectar y caracterizar
tumores con alta sensibilidad".
El glioblastoma es el tumor cerebral maligno más agresivo y común. Una de
las características del glioblastoma es que el tumor siempre reaparece al
cabo de un tiempo y sobre él pesan dificultades terapéuticas por escasez de
opciones y dificultades de acceso al tumor. Una vez ha sido
diagnosticado, éste se opera para resecarlo quirúrgicamente como primer
paso del tratamiento y posteriormente el paciente recibe tratamientos de
radioterapia y quimioterapia, en base a las características detectadas en
el tumor extraído y sus biopsias previas. Sin embargo, el tumor vuelve a
aparecer casi siempre y, cuando lo hace, suele presentar alteraciones
genéticas diferentes respecto a las del tumor primario. Esto limita las
posibilidades terapéuticas para tratar este nuevo tumor que reaparece, si
no se realiza un nuevo estudio del mismo, porque podría ser diferente del
anterior y precisar otro tratamiento. Hacer biopsias de nuevo en un
cerebro ya intervenido añade mucha complejidad al proceso. "Gracias
a la suma de éxitos en la aplicación de la biopsia líquida de plasma en
otros tumores, el uso del ADN tumoral circulante en el LCR como biopsia
líquida para tumores cerebrales podría ser un método mucho menos invasivo
que la biopsia estándar en tejido para caracterizar las alteraciones
genéticas del nuevo tumor. Esta nueva aproximación a la biopsia líquida
en LCR puede ayudar a plantear, en algunas ocasiones, un nuevo
tratamiento experimental pero más específico y por tanto potencialmente
más adecuado, lo que además podría mejorar las respuestas clínicas a
fármacos dirigidos", explica el doctor Josep Tabernero, director del
VHIO y Jefe de Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario
Vall d’Hebron, quien ha realizado numerosas aportaciones al novedoso
campo de la biopsia líquida.
Otro problema en el que el estudio pone su foco es la carcinomatosis
leptomeníngea. Se trata de una infiltración tumoral de la fina película
que recubre todo el encéfalo y la médula espinal y que aparece por metástasis
de otros tumores. Su diagnóstico es complejo pues, al tratarse de una
finísima capa, las pruebas de imagen no lo hacen muy evidente y por
punción lumbar la posibilidad de 'captar' una célula tumoral para su
estudio diagnóstico es difícil. "El líquido cefalorraquídeo capta
mejor las mutaciones de los pacientes con tumores cerebrales que el
plasma, y la posibilidad de estudiar fragmentos de ADN en este fluido,
con la biopsia líquida que hemos realizado, amplía enormemente las
posibilidades diagnósticas, de estratificación basada en el perfil
genético y de monitorización de pacientes, al tratarse de una técnica
mínimamente invasiva. Además nuestros resultados podrán traducirse en
beneficios clínicos para pacientes con tumores cerebrales", apunta
Leticia De Mattos-Arruda, primera firmante del artículo y miembro del
equipo de Joan Seoane.
TUMORES PRIMARIOS Y METÁSTASIS
CEREBRALES, TUMORES GENÉTICAMENTE DISTINTOS
La metástasis es la causa más común de las muertes por cáncer y los
tumores cerebrales que se forman a través de este proceso son diez veces
más comunes que los cánceres primarios. Los pacientes con metástasis
cerebral tienden a presentar un mal pronóstico de la enfermedad y no
suelen responder a los tratamientos. Cada año se diagnostican 200.000
casos sólo en Estados Unidos y la media de supervivencia es de 3 a 27
meses después de la metástasis. Estudios recientes han demostrado que,
debido al ambiente del tumor, las metástasis cerebrales evolucionan de
forma independiente y desarrollan alteraciones genéticas comunes que, en
la mitad de los casos, no se detectan en el tumor primario. Esto explica
por qué el tratamiento usado para el tumor primario no suele funcionar
contra la metástasis. "Este nuevo avance cambia el rumbo de los
tumores cerebrales, bien sean primarios, recidivas o metástasis. Lo
veíamos hace poco en un
estudio en el que participamos, y que evidenció que el 53% de
las metástasis cerebrales presentan alteraciones genéticas diferentes de
las que se habían hallado en las primeras biopsias de los tumores
primarios", expone el Dr. Seoane.
UN PASO DE GIGANTE HACIA LA
ONCOLOGÍA DE PRECISIÓN EN TUMORES CEREBRALES
El Dr. Seoane y su equipo ofrecen ahora una solución a este problema:
"la identificación de estas alteraciones mediante el ADN tumoral
circulante en el LCR permitirá conocer las características de las
metástasis cerebrales y facilitará el desarrollo de tratamientos
personalizados contra ellas", afirma Joan Seoane.
Además, la biopsia líquida para tumores cerebrales abre una nueva y
pionera vía de investigación en biomarcadores que permitan seguir la
evolución de la enfermedad. "Este estudio del ADN circulante del
tumor nos permite seguir los tumores a través de biopsias líquidas hechas
con LCR procedente de una punción lumbar, y se convierte así en una herramienta
potencial para estratificar a los pacientes, valorar su pronóstico,
supervisar sus tratamientos y monitorizar su evolución de una manera
mínimamente invasiva", añade el Dr. Tabernero. La monitorización del
tumor permitirá evaluar el efecto del tratamiento y valorar la
efectividad de los fármacos a medida que el cáncer avanza.
En el escenario actual de la oncología, esta técnica, única en el mundo y
desarrollada en el VHIO, apunta a ser primordial en los futuros
diagnósticos y tratamientos de los tumores en el cerebro y está llamada a
cambiar la práctica clínica de este tipo de cáncer.
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